近日，中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所常琪课题组的一项重要研究成果在国际知名期刊Autophagy（中科院top一区）上发表，该研究深入揭示了内质网自噬（reticulophagy）在应对脂毒性过程中的复杂机制，为理解代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatoticliver disease，MASLD）的发病机制提供了新的视角，并为开发针对该疾病的治疗策略开辟了新的潜在靶点。

MASLD作为一种日益普遍的慢性肝病，其发病与肝脏内过量脂肪酸的积累密切相关，进而引发内质网应激导致脂毒性，对肝细胞造成损害。内质网自噬作为内质网应激期间维持细胞稳态的关键过程，但目前对脂毒性中内质网自噬的认识仍然有限，其具体的分子机制尚不清楚。?

图1. RETREG1介导的内质网自噬对脂毒性的反应模型

该研究发现，由棕榈酸诱导的轻度、短期脂毒性能够在体外刺激内质网自噬的发生，这一过程主要由选择性受体RETREG1所介导。实验数据显示，在HepG2细胞和原代肝细胞中敲除RETREG1后，棕榈酸诱导的细胞损伤和死亡显著加剧。进一步的研究揭示，转录因子ATF4和CEBPG在RETREG1基因转录上调过程中发挥着不可或缺的作用。ATF4能够与CEBPG形成异二聚体，并特异性地结合在RETREG1基因增强子区域的结合位点上，从而促进RETREG1-2转录本变体的产生，这一过程对于增强细胞抵抗脂毒性的能力至关重要。在动物实验中，研究团队观察到在急性肝脂毒性小鼠中，RETREG1介导的内质网自噬被显著激活，有效保护了肝脏免受损伤。相比之下，在高脂饮食诱导的MASLD小鼠中，内质网自噬的启动存在缺陷，这可能是由于长期慢性脂毒性环境下ATF4和CEBPG的表达受到抑制，进而导致Retreg1基因表达下降。

该研究不仅阐释了RETREG1介导的内质网自噬在应对脂毒性中的核心作用，还揭示了这一过程由ATF4和CEBPG共同调控的分子机制。这一发现为开发针对MASLD的新型治疗策略提供了重要的理论依据，即通过激活内质网自噬来对抗脂毒性，可能成为未来治疗MASLD的有效手段。

该研究由中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所的常琪研究员与闫明珠副研究员共同指导完成，2020级博士生靳苏维与闫明珠副研究员为共同第一作者。研究得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（CIFMS, 2021-I2M-1-048）与国家自然科学基金（82204739）的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2512884

中国医学科学院药用植物研究所        

2025年6月16日